隨著社會開發(fā)的擴展，環(huán)境污染問題日趨嚴重。從20世紀末開始，環(huán)境中有一大類物質引起全球廣泛關注，這類物質可模擬或拮抗內源性激素的作用而干擾機體內正常的內分泌功能，稱為環(huán)境內分泌干擾物。而在這類物質中有一大類物質，通過與雌激素受體結合或影響細胞信號傳導途徑等其他方式模仿或部分模仿雌激素，發(fā)揮類似于雌激素效應的化合物，稱為環(huán)境雌激素，鄰苯二甲酸酯(PAEs)就屬于其中一類。歐盟及美日等國均已將此類化合物列為優(yōu)先控制污染物，PAEs被描述為產量最大的人類制造的環(huán)境污染物之一。

　　1·概述

　　鄰苯二甲酸酯類又稱酞酸酯類，是大約30種化合物的總稱，其化學結構是由一個剛性平面基環(huán)和兩個可塑的線性脂肪鏈組成，一般為無色油狀粘稠液體，難溶于水，易溶于有機溶劑，常溫下不易揮發(fā)。我國常用的品種有：鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)、鄰苯二甲酸二異辛酯(DIOP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)、鄰苯二甲酸二壬酯(DNP)、鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯(DEHP)等。

　　2·鄰苯二甲酸酯的來源和用途

　　環(huán)境中鄰苯二甲酸酯的來源包括自然來源和人工合成。鄰苯二甲酸酯是鄰苯二甲酸的衍生物，其人工合成首先通過萘或二甲苯氯代為鄰苯二甲酸酐，再通過費歇爾(Fischer)酯化反應由鄰苯二甲酸酐和相應的醇結合而產生。鄰苯二甲酸酯產品間的差異在于其烷基鏈的長度不同，烷基鏈的碳原子數(shù)通常為1～13。鄰苯二甲酸酯的自然來源也很廣泛，微生物也有合成鄰苯二甲酸酯的能力。鄰苯二甲酸酯類主要用作塑料的增塑劑，增大塑料的可塑品、涂料、香料的生產。

　　3·鄰苯二甲酸酯在體內的代謝過程

　　鄰苯二甲酸酯在體內的代謝至少經歷兩個步驟：(1)鄰苯二甲酸酯被水解為初級代謝物，即鄰苯二甲酸單酯。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應的鄰苯二甲酸單酯，而長鏈的PAEs不但可能產生單酯，還可發(fā)生羥基化和氧化反應。(2)鄰苯二甲酸單酯、羥基化產物和氧化產物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉移酶(uridine 5’-diphosphoglucuronyl trans-ferase，UGT)的催化作用下生成親水的葡糖苷酸結合物。

　　4·鄰苯二甲酸酯測定方法

　　目前，PAEs的檢測技術主要采用薄層色譜法(TLC)、氣相色譜法(GC)、液相色譜法(LC)、氣-質聯(lián)用法。樣品處理技術主要有液-液萃取、固相萃取以及固相微萃取等。

　　5·鄰苯二甲酸酯對人體的影響

　　鄰苯二甲酸酯類化合物作為一種增塑劑常用在塑料制品中，由于其添加量大且不以共價鍵形式與樹脂結合，在適當條件下，可不斷地向周圍環(huán)境釋放，造成對土壤、水體、食物等廣泛的污染，并通過生物富集和食物鏈侵入人體。

　　5.1雌性生殖毒性

　　Davis等將2 g/kg的DEHP通過玉米油對具有正常排卵周期的雌性SD大鼠進行灌胃，結果發(fā)現(xiàn)受試大鼠自然排卵周期改變，動情周期延長，并且出現(xiàn)不排卵的現(xiàn)象，他們發(fā)現(xiàn)，DEHP的雌性生殖毒性作用主要是通過其代謝產物單-(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(MEHP)影響卵巢功能的，作用位點主要是卵巢顆粒細胞。Lasky等發(fā)現(xiàn)，DEHP染毒后的大鼠的卵巢經過培養(yǎng)后甾體激素的分泌出現(xiàn)異常，它可顯著抑制排卵前期顆粒細胞產生雌二醇(estradiol)，繼而產生無排卵性周期或排卵延遲。

　　5.2雄性生殖毒性

　　用鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二-2-乙基己酯(DEHP)等PAEs給未成年大鼠染毒，普遍發(fā)現(xiàn)大鼠睪丸萎縮，其絕對重量和相對重量下降。關于PAEs引起大鼠睪丸損害的形態(tài)學發(fā)展，Creasy的研究結果表明，一次染毒后6 h，精母細胞和精子細胞內有早期的變性改變，睪丸間質有炎性滲出物，推測DEHP或其代謝產物啟動氧化應激機制而發(fā)生脂質過氧化，是可能導致睪丸組織損傷的重要機制之一。實驗動物的研究觀察到，PAEs還可引起動物血清睪酮、黃體生成素(LH)水平下降，卵泡刺激素(FSH)上升;宮內暴露PAEs引起雄性生殖器官畸型的機制也認為與PAEs干擾動物睪酮合成和分泌有關，PAEs還干擾動物體內鋅的代謝，導致精子數(shù)量減少，質量下降，生長遲緩，睪丸萎縮，嚴重者可引起不育。此外，DEHP作為一種環(huán)境內分泌干擾物，作用于睪丸間質細胞，并能夠下調胰島素樣因子3(INSL3)mRNA和蛋白質的表達，導致睪丸引帶發(fā)育不良，影響睪丸的下降，產生隱睪。DBP染毒可降低機體正常的雄激素水平，干預生殖結節(jié)中Fgfs信號通路及其受體正常的表達，影響尿道管狀結構的形成、生殖結節(jié)的分化和發(fā)育，這可能是DBP導致尿道下裂的發(fā)生的重要原因。

　　5.3胚胎毒性

　　PAEs可以透過胎盤屏障進而可能對發(fā)育中的胚胎產生毒性。Latini所做的一項針對新生兒的調查表明，調查樣本中88.1%的新生兒的臍帶血中可以檢測到DEHP和/或MEHP，并且MEHP檢測陽性的新生兒的母親，其懷孕周期比MEHP檢測陰性母親的懷孕周期短(P=0.043)，提示PAEs在子宮內即可對胎兒及孕婦產生影響。Hansen等人用DEHP的體外大鼠全胚培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，在DEHP較低劑量0.5%可導致大鼠胚胎畸形的發(fā)生，提示低劑量的DEHP就有胚胎毒性作用。而在體外研究中，DBP、BBP對體外培養(yǎng)的全胚胎中腦和肢芽細胞具有生長和分化的抑制作用。動物實驗也證明了PAEs的胚胎毒性，將DEHP和DBP混入飼料中喂養(yǎng)妊娠小鼠，均引起母鼠體重下降，胚胎吸收增加，畸形率升高，主要畸形是神經管的畸形(露腦畸形和脊柱裂)。

　　5.4致突變作用

　　Kleinsassar用DBP將咽部、鼻腔的乳膜細胞和外周淋巴細胞體外染毒，結果發(fā)現(xiàn)這3種細胞的DNA都受到損傷，由此推斷DBP對人上呼吸道乳膜細胞及淋巴細胞有遺傳毒性。趙文紅等利用單細胞凝膠電泳檢測到DEHP離體染毒可致小鼠胚胎成纖維細胞DNA損傷，研究結果同時表明，DEHP對大鼠肝細胞也有一定的毒性作用。因而DEHP可引起多種器官DNA的損傷，是一種全身性的DNA損傷因子。

　　5.5致癌作用

　　動物實驗已證實有些種類的鄰苯二甲酸酯對動物有致癌作用。蔡鳳云等的研究表明，隨著DBP濃度的升高而上升，DBP可導致大鼠肝臟細胞膜脂質過氧化加劇，DNA-蛋白質交聯(lián)水平上升，具有顯著的氧化損傷作用，故DBP也可能導致肝癌的發(fā)生。朱海濤等實驗結果顯示DEHP促進SK-N-SH細胞體外生長，從而促進神經母細胞瘤等兒童腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

　　6·鄰苯二甲酸酯與婦科疾病

　　基于上面所述的多種毒性作用，鄰苯二甲酸酯對人類健康的影響已成為不容忽視的問題。有關的調查顯示，PAEs的暴露與婦科疾病具有相關性。在相同的生活條件下，女性比男性更容易受到某些毒物的危害，可能是由于女性比男性更多的使用護膚品、指甲油和香波等化妝品而增加了她們對PAEs的暴露機會，因而引起了人們對PAEs與女性健康關系的關注。

　　6.1卵巢癌

　　卵巢癌是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一。俞增麗等曾做過環(huán)境干擾物對卵巢癌細胞株PEO4增殖及凋亡相關基因表達的影響，該實驗表明，DBP可促進PCNA mRNA的表達，在腫瘤組織發(fā)展過程中，PCNA的表達直接與細胞增殖有關，其表達增高可拮抗輻射和化療藥物等因素誘導的細胞凋亡作用，同時，PCNA基因表達升高是雌激素促進細胞有絲分裂的作用機理之一。但DBP對bcl-2和bax的表達均沒有影響。因此，DBP主要是通PCNA信號途徑而發(fā)揮其促進卵巢癌細胞增殖作用的。

　　6.2乳腺癌

　　乳腺癌是女性常見的惡性婦科腫瘤，病因學調查表明，其發(fā)病率升高與具有雌激素活性的化學物質暴露增加有關。俞增麗做過的3種增塑劑對乳腺癌細胞株MCF-7增殖及凋亡的影響實驗表明，DBP能產生類似雌激素的效應，促進MCF-7細胞增殖和細胞DNA的合成，而不影響細胞凋亡。3種環(huán)境雌激素對乳腺癌細胞T47D增殖及凋亡的影響實驗則表明，DBP同雌激素類似，可促進核增殖抗原PCNA蛋白質和mRNA的表達，提示這類化合物對T47D細胞來說，是有效的促細胞有絲分裂因子。故DBP通過促進乳腺癌細胞的增殖作用(可能主要通過PCNA信號途徑)而導致乳腺癌。

　　6.3子宮內膜異位癥

　　具有活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現(xiàn)在子宮內膜以外部位時稱為子宮內膜異位癥(EMT)。有研究檢測患者多氯聯(lián)苯(PCBs)和鄰苯二甲酸酯(PAEs)濃度，探討其與子宮內膜異位癥發(fā)生的相關性。發(fā)現(xiàn)PCBs和PAEs有助于子宮內膜異位癥的病因學診斷。

　　6.4陰道腫瘤

　　1971年Herbst醫(yī)生發(fā)現(xiàn)8例青春期女性患上罕見的陰道透明細胞腺癌(VCCA)，在作了一系列的調查研究及分析后發(fā)現(xiàn)，這與患者曾宮內暴露于人工合成雌激素DES有高度相關，DES被禁用。1999年，美國國家調查局又報告了300多例因妊娠期服用DES而致其女性后代罹患VCCA。由此我們大膽推斷，鄰苯二甲酸酯作為一種環(huán)境雌激素，也可能與陰道腫瘤的發(fā)生有關。

　　7·展望
 
              近年來，隨著社會經濟的飛速發(fā)展，環(huán)境雌激素污染問題已越來越嚴重，而鄰苯二甲酸酯作為重要的增塑劑，與人們的生活密不可分，已成為威脅人類健康的潛在因素。目前，人們對鄰苯二甲酸酯的研究已有一定的成果，但仍存在著一些問題，如(1)Newbold等用CD-1小鼠制造的宮內暴露于己烯雌酚DES的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，子代小鼠的宮頸區(qū)有良性(子宮肌瘤)和惡性腫瘤(基質細胞肉瘤和平滑肌細胞肉瘤)的發(fā)生，將DES作用于未成年小鼠，發(fā)現(xiàn)在此期DES可改變子宮的一些與子宮腫瘤發(fā)生有關的基因。因此我們推測：與DES有類似性質的鄰苯二甲酸酯，可能與子宮肌瘤的發(fā)生有關。(2)對鄰苯二甲酸酯在體內發(fā)揮作用的機制仍存在爭議，有人認為PAEs可拮抗雄激素，也有人認為它可以和雌激素受體結合發(fā)揮作用，眾說紛紜;(3)到目前為止的研究表明，PAEs可干擾嚙齒類動物的生殖功能，但是尚缺乏PAEs對人類生殖功能產生損害的直接證據(jù);(4)大多數(shù)研究只針對DBP，DEHP的致病機制進行研究，而缺乏對鄰苯二甲酸酯對人體危害的總體研究。此外，在研究PAEs毒性的同時，人們還應盡力解決如何減少PAEs的毒性損害，如德國BASF公司的非鄰苯二甲酸酯增塑劑新品HaxamollDINCH具有最高的生態(tài)經濟指標，為人們的研究指明方向，因此，對鄰苯二甲酸酯還有待于廣泛深入的研究。